ВВЕДЕНИЕ 3
ГЛАВА 1 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1 ТИПА 4
ГЛАВА 2 САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА 8
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 20
ЛИТЕРАТУРА 22
Огромная сложность биологических систем означает, что любые попытки понять инсулинорезистентность с помощью единой, краткой и простой модели могут оказаться глупыми попытками. Безусловно, нормальное действие инсулина, несмотря на наличие общих важных эффекторов для различных типов клеток, выполняет огромное количество функций, которые не поддаются описанию. В частности, понимание сложной взаимосвязи между инсулиновым контролем липидного и углеводного обмена оказалось достойным вызовом для многих поколений исследователей. Однако при рассмотрении нескольких предполагаемых медиаторов инсулинорезистентности, обсуждавшихся в предыдущих разделах, возникает соблазн как отметить потенциальные области объединения, так и уйти в телеологические спекуляции. Фундаментальным элементом, связывающим все предполагаемые медиаторы инсулинорезистентности, является связь с избытком питательных веществ. Каждый механизм, рассмотренный в данном обзоре, вызывает инсулинорезистентность либо за счет увеличения токсичных метаболитов, получаемых с питательными веществами (ДАГ, церамид, ацилкарнитин, BCAA), либо за счет перегрузки процессов утилизации питательных веществ (стресс ЭР, окислительный стресс), либо в ответ на клеточную токсичность, опосредованную питательными веществами (воспаление). Более того, патофизиология инсулинорезистентности, вызванной клеточным стрессом и воспалением, имеет общие черты с инсулинорезистентностью, вызванной биоактивными липидами. Стресс ER способствует липогенезу de novo. Дисфункция митохондрий у пожилых и инсулинорезистентных людей способствует положительному энергетическому балансу и эктопическому накоплению липидов. Воспаление жировой ткани стимулирует липолиз, увеличивая доставку субстратов в нежировые ткани.
Воспаление является одним из основных предполагаемых медиаторов жировой инсулинорезистентности, вызывают жировую инсулинорезистентность до развития заметного жирового воспаления. Стресс ER присутствует в БАТ с ожирением и, по-видимому, связан с липолизом, но эта потенциальная связь требует дальнейшего изучения. Важнейшая роль жировой ткани в комплексной физиологии действия инсулина стала основной темой метаболических исследований в 21 веке, однако необходимо более глубокое механистическое понимание основ инсулинорезистентности жировой ткани. Физиологические системы стремятся к гомеостазу, поэтому телеологию инсулинорезистентности следует рассматривать через призму гомеостаза. Однако, поскольку эволюция происходила не в условиях постоянного избытка калорий, также возможно, что физиологические последствия инсулинорезистентности в лучшем случае носят временный характер, а в худшем – являются случайными. С точки зрения механики, события фосфорилирования и другие сигнальные явления, вызывающие инсулинорезистентность, могут представлять собой соответствующим образом активированные механизмы отрицательной обратной связи. Более коварно то, что фосфорилирующие события, опосредующие инсулинорезистентность, могут быть результатом кооптации нормальных механизмов отрицательной обратной связи патологически активированными киназами, которые обычно не важны для инсулинового ответа (например, nPKCs), но эволюционно достаточно похожи на киназы, опосредующие нормальную отрицательную обратную связь (например, S6K1), чтобы фосфорилировать аналогичные субстраты в нужном контексте. Это могло произойти только в том случае, если постоянно переедающая клеточная среда была достаточно редкой в эволюционной истории, чтобы не оказывать значительного давления отбора против этого случайного патологического использования физиологических механизмов отрицательной обратной связи. Хотя такой сценарий возможен, тем не менее, существует несколько жизнеспособных гипотез, рассматривающих инсулинорезистентность как подходящий, неслучайный гомеостатический механизм. Вполне возможно, что инсулинорезистентность могла развиться как автономная защитная реакция клеток на избыток питательных веществ. Органеллярные реакции на питательный стресс – митохондриальный окислительный стресс, стресс ER – подчеркивают угрозу выживанию клеток, которую представляет собой избыток питательных веществ. Как стресс ER вызывает сигнальные каскады, которые восстанавливают гомеостаз, способствуя синтезу мембран и снижая синтез новых белков, так и резистентность к инсулину может быть адекватным ответом на избыток питательных веществ, который ограничивает утилизацию глюкозы, синтез макромолекул и другие анаболические процессы. В клетке с недостатком питательных веществ продолжение анаболизма может иметь больше издержек (например, окислительный и ER-стресс), чем преимуществ. Другая возможность заключается в том, что инсулинорезистентность представляет собой мультиорганный физиологический ответ, который приносит пользу организму, способствуя накоплению калорий в ВАТ в период изобилия питательных веществ. Выключение стимулированных инсулином анаболических потоков в мышцах и печени должно переместить субстрат в альтернативные места назначения, такие как БAT. Главный недостаток этой концепции заключается в том, что БAT также становится резистентной к инсулину при переедании, хотя, возможно, через другие механизмы, чем печень и скелетные мышцы. Кроме того, голодание – это гипоинсулинемическое состояние, при котором физиологическая значимость инсулинорезистентности не очевидна, помимо того, что она служит для стимулирования реакции на повторное кормление. Независимо от физиологического происхождения, инсулинорезистентность является дезадаптивной в условиях хронического переедания. Более полное понимание действия инсулина и резистентности облегчит разумное использование существующих противодиабетических препаратов, позволит разработать новые терапевтические средства и, что, возможно, наиболее важно, позволит разработать стратегии профилактики, чтобы остановить распространение диабета 2 типа.
1. Абель Эд, Перони О., Ким Дж.К., Ким Ю.Б., Босс О., Хадро Е., Миннеманн Т., Шульман Г.И., Кан Б.Б. Селективное воздействие на жировую ткань гена GLUT4 ослабляет действие инсулина в мышцах и печени. Природа 409: 729-733, 2001. doi: 10.1038/35055575. [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
2. Абрахам МА, Филиппи Б.М., Кан Г.М., Ким М.С., Лам ТКТ. Действие инсулина в гипоталамусе и дорсальном блуждающем комплексе. Exp Physiol 99: 1104-1109, 2014. doi:10.1113/expphysiol.2014.079962. [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
3. Абулизи А., Перри Р.Дж., Кампорез Дж.Дж., Юрчак М.Дж., Петерсен К.Ф., Аспичуэта П., Шульман Г.И. Митохондриальный протонофор с контролируемым высвобождением устраняет гипертриглицеридемию, неалкогольный стеатогепатит и диабет у мышей с липодистрофией. FASEB J 31: 2916-2924, 2017. doi:10.1096/fj.201700001R. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
4. Адамс Дж.М. II, Пратипанаватр Т, Беррия Р, Ванг Е, ДеФронзо РА, Саллардс МС, Мандарино Л.Дж. Содержание керамидов повышено в скелетных мышцах людей, страдающих ожирением и резистентных к инсулину. Диабет 53: 25-31, 2004. doi:10.2337/diabetes.53.1.25. [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
5. Адамс Ш., Хоппел К.Л., Лок Х., Чжао Л., Вонг С.В., Минклер П., Хван Д.Х., Ньюман Дж.У., Гарви Вт. Профили ацилкарнитина в плазме крови свидетельствуют о неполном β-окислении длинноцепочечных жирных кислот и измененной активности цикла трикарбоновых кислот у афроамериканских женщин с сахарным диабетом 2 типа. J Nutr 139: 1073-1081, 2009. doi:10.3945/jn.108.103754. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
6. Адер М., Бергман Р.Н. Периферические эффекты инсулина доминируют над подавлением выработки глюкозы печенью натощак. Am J Physiol Endocrinol Metab 258: E1020–E1032, 1990. [PubMed] [Google Scholar]
7. Адина-Зада А., Зечицки Т.Н., Сент-Морис М., Джитрапакди С., Клеланд В.В., Эттвуд П.В. Аллостерическая регуляция биотинзависимого фермента пируваткарбоксилазы ацетил-КоА. Biochem Soc Trans 40: 567-572, 2012. doi: 10.1042/BST20120041. [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
8. Аэртс Дж.М., Оттенхофф Р., Паулсон А.С., Грефхорст А., ван Эйк М., Дуббельхейс П.Ф., Атен Дж., Койперс Ф., Серли М.Дж., Веннекес Т, Сетхи Дж.К., О'Рахилли С., Оверклифт Х.С. Фармакологическое ингибирование глюкозилцерамидсинтазы повышает чувствительность к инсулину. Диабет 56: 1341-1349, 2007. doi: 10.2337/db06-1619. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
9. Агиус Л. Глюкокиназа и молекулярные аспекты метаболизма гликогена в печени. Biochem J 414: 1-18, 2008. doi: 10.1042/BJ20080595. [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
10. Агуэр С., Маккоин К.С., Ноттс Т.А., Траш А.Б., Оно-Мур К., Макферсон Р., Дент Р., Хван Д.Х., Адамс Ш., Харпер М.-Е. Ацилкарнитины: потенциальные последствия для резистентности к инсулину скелетных мышц. FASEB J 29: 336-345, 2015. doi: 10.1096/fj.14-255901. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
11. Ахмад Ф., Дегерман Э., Манганьелло В.К. Сигнальные комплексы циклической нуклеотидфосфодиэстеразы 3. Horm Metab Res 44: 776-785, 2012. doi: 10.1055/s-0032-1312646. [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
12. Ахмадиан М., Эбботт М.Дж., Тан Т., Худак С.С., Ким У., Брусс М., Хеллерштейн М.К., Ли Х.У., Сэмюэл В.Т., Шульман Г.И., Ван У., Дункан РЕ, Кан К., Сул Х.С. Деснутрин/ATGL регулируется AMPK и необходим для фенотипа коричневой жировой ткани. Cell Metab 13: 739-748, 2011. doi:10.1016/j.cmet.2011.05.002. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
13. Айстон С., Хэмпсон Л.Дж., Арден С., Айнеджян П.Б., Агиус Л. Роль протеинкиназы B/Akt в индуцированной инсулином инактивации фосфорилазы в гепатоцитах крыс. Диабетология 49: 174-182, 2006. doi:10.1007/s00125-005-0068-4 . [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
14. Альберт Дж.С., Йергес-Армстронг Л.М., Хоренштейн Р.Б., Поллин Т.И., Шринивасан УТ, Чай С., Бланер В.С., Сниткер С., О'Коннелл Дж., Гонг Д.В., Брейер Р.Дж. III, Райан А.С., Макленитан Дж.К., Шульдинер А.Р., Штальрид С., Дамкотт См. Нулевая мутация в гене гормоночувствительной липазы и риск развития диабета 2 типа. N Английский J Med 370: 2307-2315, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1315496. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
15. Алемани С., Коэн П. Фосфорилаза а является аллостерическим ингибитором гликогена и микросомальных форм протеинфосфатазы-1 печени крыс. Февральский выпуск 198: 194-202, 1986. doi: 10.1016/0014-5793(86)80404-5. [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
16. Алесси доктор, Анджелкович М., Кодвелл Б., Крон П., Моррис Н., Коэн П., Хеммингс Б.А. Механизм активации протеинкиназы В инсулином и ИФР-1. EMBO J 15: 6541-6551, 1996. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
17. Али А., Мунди М., Кутсари С., Бернлор Д.А., Дженсен М.Д. Хранение свободных жирных кислот в жировой ткани In Vivo: эффекты инсулина по сравнению с ниацином в качестве контроля подавления липолиза. Диабет 64: 2828-2835, 2015. doi:10.2337/db14-1409. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
18. Алькье Т., Пуату В. Соображения и рекомендации по метаболическому фенотипированию мышей в исследованиях диабета. Диабетология 61: 526-538, 2018. doi:10.1007/s00125-017-4495-9 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
19. Алвес ТК, Бефрой ДЕ, Кибби Р.Г., Кан М., Коделла Р., Карвалью Р., Фальк Петерсен К., Шульман Г.И. Регуляция окисления печеночного жира и глюкозы у крыс с индуцированной липидами резистентностью печени к инсулину. Гепатология 53: 1175-1181, 2011. doi: 10.1002/hep.24170. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]
20. Амати Ф. Пересмотр гипотезы индуцированной диацилглицерином резистентности к инсулину. Obes Rev. 13, Дополнение 2: 40-50, 2012. doi:10.1111/j.1467-789X.2012.01036.x. [PubMed] [Перекрестная ссылка] [Google Scholar]