ВВЕДЕНИЕ 3
ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О СТРУКТУРЕ И ОРГАНИЗАЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА 5
1.1 Структура и функции митохондрий 5
1.2 Митохондриальный геном человека 6
1.3 Митохондриальное наследование 10
ГЛАВА 2 МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ ПАТОЛОГИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ 13
2.1 Особенности проявления митохондриальных патологий 13
2.2 Мутабильность мтДНК 14
2.3 Митохондриальные заболевания, обусловленные мутациями мтДНК 15
2.3.1 Патогенные мутации в структурных генах 15
2.3.2 Патогенные мутации генов рибосомных и транспортных РНК 16
2.3.3 Крупные делеции и дупликации мтДНК человека 17
2.3.4 Множественные делеции 17
2.4 Профилактика митохондриальных заболеваний 18
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 22
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 24
Генетическая информация в клетках человека поделена между двумя системами, одна их которых находится в ядре (хромосомы), а другая в митохондриях. Явление цитоплазматической (неядерной или нехромосомной) наследственности у человека связано с митохондриями. Эти органеллы содержат собственную ДНК, в молекулах которой расположены хотя и немногочисленные, но жизненно важные гены. В отличие от хромосомной, ДНК органелл не имеет специального аппарата распределения ее копий при клеточном делении. Имеет место однородительская передача цитоплазматической ДНК, передающейся обычно с женскими гаметами.
Выводы:
1. Для мтДНК человека харатерны следующие основные признаки: относительно небольшие размеры; малый набор генов; гены в митохондриях лишены интронов, а некоторые гены перекрываются; классический код, отличающийся от ядерного – стандартного; одна молекула тРНК способна определить сразу четыре разных триплета.
2. Для митохондриальной наследственности характерны следующие признаки: материнское наследование с передачей признака как сыновьям, так и дочерям; степень тяжести заболевания примерно коррелирует с уровнем гетероплазмии.
3. Митохондриальные патологии обусловлены мутациями мтДНК: точечные мутации, дупликации, крупные и множественные делеции. Мутации мтДНК вызывают изменение стабильности тРНК или рРНК, частичное нарушение взаимодействия тРНК с рибосомами или с аминокислотами, приводят к аномалиям в синтезе белков с митохондриальных РНК-матриц и вызывают функциональную недостаточность дыхательной цепи.
Предотвратить митохондриальные болезни можно с помощью методов профилактики.
Первичная профилактика включает в себя мероприятия, направленные на предупреждение зачатия больного ребенка. Это охрана окружающей среды, внедрение программы генетического мониторинга популяции, планирование деторождения, медико-генетическое консультирование, преконцепционная профилактика наследственных болезней (создание оптимальных условий для гаметогенеза, оплодотворения и первых этапов эмбрионального развития), внедрение методов диагностики наследственной патологии в систему временных репродуктивных технологий.
Возможности генетического консультирования при заболеваниях, связанных с митохондриальными мутациями или перестройками генома, достаточно ограничены. При этом митохондриальные болезни трудны для диагностики в силу неспецифичности и клинических проявлений.
Вторичная профилактика включает мероприятия, направленные на предупреждение рождения больного ребенка или формирования патологического фенотипа (пренатальная диагностика (ПНД), коррекция проявления патологического генотипа в антенатальном и постнатальном периоде и др.)
При митохондриальных заболеваниях ПНД с целью взятия плодного материала для последующего лабораторного исследования имеет серьезные ограничения из-за неравномерного распределения мутаций мтДНК в различных тканях и органах.
1. Макеев, А.А. Наследственность: учебно-методическое пособие / А.А. Макеев, А.В. Сахаров. – Новосибирск: Изд. НГПУ, 2011. – 148 с.
2. Инге-Вечтомов, С.Г. Генетика с основами селекции: учебник для биол. спец. ун-тов / С.Г. Инге-Вечтомов. – М.: Высш. шк., 1989. – 591 с.
3. Заяц, Р.Г., Рачковская, И.В. Основы общей и медицинской генетики: учебное пособие / Р.Г. Заяц, И.В. Рачковская. – Мн.: Выш. шк., 1998. – 255 с.
4. Генетика человека / В.А. Шевченко, Н.А. Топорнина, Н.С. Стволинская. – М.: ВЛАДОС, 2002. – 240 с.
5. Захаров-Гезехус, И.А. Цитоплазматическая наследственность / И.А. Захаров-Гезехус // Вавилонский журнал генетики и селекции. – 2014. – Т. 18. – № 1. – С. 93-102.
6. Генетика / А.А. Жученко, Ю.Л. Гужов, В.А. Пухальский; под ред. А.А. Жученко. – М.: Колос, 2004. – 480 с. – (Учебники и учеб. пособия для студентов высш. учеб. заведений).
7. Загоскин, П.П., Хватова, Е.М. Митохондриальные болезни – новая отрасль современной медицины / П.П. Загоскин, Е.М. Хватова // Вопросы медицинской химии. – 2002. – Т. 48. – № 4. – С. 321-336.
8. Brand, M.D. Regulation analysis of energy metabolism / M.D. Brand // Journal of Experimental Biology. – 1997. – Vol.200/ – P. 193–202.
9. Kroemer, G., Dallaporta, C., Resche-Rigon, M. The mitochondrial death/life regulator in apoptosis and necrosis / G. Kroemer, C. Dallaporta, M. Resche-Rigon // Annual Review of Plant Biology. – 1998. – Vol. 60. – P. 619–642.
10. Balaban, R.S., Nemoto, S., Finkel, T. Mitochondria,oxidants, and aging // R.S. Balaban, S. Nemoto, T. Finkel // Cell. - 2005. – Vol. 120. – P. 483–495.
11. Медицинская генетика: учебник / В.Н. Запорожан [и др.]. – Одесса: ОНМедУ, 2012. – 278 с. – (Серия «Библиотека студента-медика»).
12. Richter, C., Park, J.W., Ames, B.N. Normal oxida¬tive damage to mitochondrial and nuclear DNA is ex¬tensive / C. Richter, J.W. Park, B.N. Ames // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. – 1988. – Vol. 85. – P. 6465-6467.
13. Battersby, B.J., Loredo-Osti, J.C., Shoubridge, E.A. Nuclear genetic control of mitochondrial DNA segregation / B.J. Battersby, J.C. Loredo-Osti, E.A. Shoubridge // Nature Genetics. – 2003. – Vol. 33. – P. 183-186.
14. Генетика: учебник для вузов / Под ред. В.И. Иванова. – М.: ИКЦ «Академкнига», 2006. – 638 с.
15. Сологуб, М.Ю., Кочетков, С.И., Темяков, Д.Е. Транскрипция и ее регуляция в митохондриях млекопитающих и человека / М.Ю. Сологуб, С.И. Кочетков, Д.Е. Темяков // Молекулярная биология. – 2009. – Т. 43. – № 2. – С. 215-229.
16. Anderson, S. Shotgun DNA sequencing using cloned DNase I-generated fragments / S. Anderson // Nucleic Acids Research. – 1981. – Vol. 9. – № 13. – P. 3015-3027.
17. Anderson, S., et al. Se¬quence and organization of the human mitochondrial genome / S. Anderson [et al.] // Nature. – 1981. – Vol. 290. – P. 457-465.
18. Attardi, G., Schatz, G. Biogenesis of mitochon¬dria / G. Attardi, G. Schatz // Annual Review of Plant Biology. – 1988. – Vol. 4. – P. 289-333.
19. Montoya, J., Ojala, D., Attardi, G. Distinctive fea¬tures of the 5'-terminal sequences of the human mito-chondrial mRNAs / J. Montoya, D. Ojala, G. Attardi // Nature. – 1981. –Vol. 290. – P. 465-470.
20. Ojala, D., Montoya, J., Attardi, G. tRNA punctua¬tion model of RNA processing in human mitochondria / D. Ojala , J. Montoya, G. Attardi // Nature. – 1981. –Vol. 290. – P. 470-474.
21. Сукерник, Р.И., и др. Митохондриальный геном и митохондриальные болезничеловека / Р.И. Сукерник [и др.] // Генетика. – 2002. – Т. 38. – № 2. - С. 1-10.
22. Holt, I.J., Lorimer, H.E., Jacobs, H.T. Coupled leading- and lagging-strand synthesis of mammalian mitochondrial DNA / I.J. Holt, H.E., Lorimer, H.T. .Jacobs // Cell. – 2000. – Vol. 100. – P. 515-524.
23. Montoya, J., et al. Identi¬fication of initiation sites for heavy-strand and light-strand transcription in human mitochondrial DNA / J. Montoya [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA.. – 1982. – Vol. 79. –P. 7195-7199.
24. Голубовский, М.Д. Век генетики: эволюция идей и понятий / М.Д. Голубовский. – СПб.: Борей Арт., 2000. – 262 с.
25. Rorbach, J., et al. How do mam¬malian mitochondria synthesize proteins? / J. Rorbach [et al.] // Biochemical Society Transactions. – 2007. – Vol. 35. – P. 1290-1291.
26. Гинтер, Е.К. Медицинская генетика: учебник / Е.К. Гинтер. – М.: Медицина, 2003. – 448 с. – (Учеб. лит. для студентов мед. вузов).
27. Kmiec, B., Woloszynska, M., Janska, H. Heteroplasmy as a common state of mitochondrial genetic infor¬mation in plants and animals / B. Kmiec, M. Woloszynska , H. Janska // Current Genetics. – 2006. – Vol. 50. – P.149-159.
28. Wonnapinij, P., Chinnery, P.F., Samuels, D.C. The distribution of mitochondrial DNA heteroplasmy due to random genetic drift / P. Wonnapinij, , P.F. Chinnery, D.C. Samuels // American Journal of Human Genetics. – 2008.– Vol. 83. – P. 582-593.
29. Даниленко, Н.Г., Давыденко, О.Г. Миры геномов органелл / Н.Г. Даниленко, О.Г. Давыденко. – Мн.: Тэхналогiя, 2003. – 494 с.
30. Wallace, D.C., et al. Sequence analy¬sis of cDNAs for the human and bovine ATP synthase beta subunit: mitochondrial DNA genes sustain seven¬teen times more mutations / D.C. Wallace [et al.] // Current Genetics. – 1987. – Vol. 12. – P. 81-90.
31. Даниленко, Н.Г., Давыденко, О.Г. Митохондриальные болезни: клиническое разнообразие, особенности наследования и генетическое консультирование / Н.Г. Даниленко, О.Г. Давыденко // Здравоохранение (Минск). – 2010. – № 7. – С. 32-39.
32. Анастасина, М.С., Самбук, Е.В. Цикл Кребса: транскрипционная регуляция генов у дрожжей и митохондриальные заболевания человека / М.С. Никитина, Е.В. Самбук // Вестник Санкт-Петербургского университета. – Сер. 3. – 2009. – Вып. 2. – С. 39-52.
33. Медицинская генетика: учебное пособие / М.М. Азова [и др.] – М.: РУДН, 2016. – 124 с.
34. Wong, L.J. Pathogenic mitochondrial DNA mu¬tations in protein-coding genes / L.J. Wong // Muscle Nerve. – 2007. – Vol. 36. – P. 279-293.
35. Cortopassi, G., Hutchin, T. . A molecular and cel¬lular hypothesis for aminoglycoside-induced deafness / G. Cortopass, T. Hutchin // Hear Res. – 1994. – Vol. 78. – P. 27-30.
36. Лорина, Л.В. Вопросы медицинской генетики: учебное пособие для студентов лечебного факультета / Л.В. Лорина. – Рязань: РИО РязГМУ, 2011. – 104 с.
37. Сайкова, Л.А., Пустозеров, В.Г. Нервно-мышечная патология при митохондриальных болезнях / Л.А. Сайкова, В.Г. Пустозеров // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университете им. И.И. Мечникова. – 2009. – Т. 1. - № 2. – С. 37-41.
