Генетический контроль злокачественной трансформации клеток и опухолеобразования

В настоящее время установлено, что злокачественное новооб¬разование – это заболевание генетического аппарата клетки.
Процесс превращения нормальной клетки в опухолевую обусловлен на¬коплением мутаций, вызванных повреждениями в геноме. Воз¬никновение этих повреждений происходит как в результате эндо¬генных причин, таких как ошибки репликации, химическая не¬стабильность оснований ДНК и их модификация под действием свободных радикалов, так и под влиянием внешних факторов хи¬мической и физической природы.
Онкогены – это генетические компоненты, белковый продукт которых отвечает за превращение нор¬мальной клетки в опухолевую. В эм¬бриональный период они обеспечивают условия для интенсивного размноже¬ния клеток и нормального развития организма. Такие гены называют протоонкогенами. Активация протоонкогена может осуществиться двумя возможны¬ми путями. Один из них реализуется через увеличение про¬дукции онкогена – суперэкспрес¬сию. Второй путь осуществляется через мутации в кодирующей последовательности протоонкогенов или транслокации.
Антионкогены, или гены-супрессоры опухолей, – это гены, наличие продукта которых препятствует образова¬нию опухоли. В неизмененных клетках супрессорные гены, как правило, сдерживают пролиферацию, участвуют в процессах апоптоза  – запрограммированной клеточной гибели, самоубийства клеток. Повреж¬дения в антионкогенах инактивируют эти фун¬кции. Зачастую развитие опухоли ассоциировано с прекращением экспрессии супрессорного гена. В отличие от онкогенов мутантные аллели генов-супрессоров рецессивны.
Таким образом, можно сделать ввод, что протоонкогены и гены-супрессоры обра-зуют сложную систему позитивно-негативного контроля над клеточной пролиферацией и дифференцировкой, а злокачественная трансформация реализуется через на¬рушение этой системы.
Значительное место в патогенезе ра¬кового перерождения занимают нарушения регуляции клеточного цикла. Смена фаз митотического цикла находится под контролем двух семейств белков циклинзависимые киназы (Cdk) и  белки-циклины, которые свя-зываются с Cdk, активируют их и придают им субстратную специфичность в от¬ношении тех или иных белков. Нарушение работы генов, контролирующих работу вышеуказанных белков, приводят к таким нарушениям в клеточном цикле, которые увеличивают вероятность опухолевой трансформации клетки.
Еще одним типом генетического контроля злокачественной трансформации клетки является репарация ДНК. Гены ферментов репарации относятся к классу рецессивных онкогенов или супрессоров опухолей.  Повреждение генов репарации влечёт за собой нарушение функции всей системы репарации, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок. Изменения систем репарации характерны для относительно небольшой части новообразований. Однако при развитии некоторых форм опухолей они могут играть основополагающую роль.
На основании вышеизложенного современная теория рака может быть сведена к нескольким принципи¬альным положениям:
1. В процессе канцерогенеза вовлечено два класса регуляторных генов: онкогенов (протоонкогенов) и антионкогенов (генов-супрессоров опухолевого роста);
2. Пусковым событием в канцерогенезе являются нелегаль¬ные повреждения протоонкогенов и антионкогенов в виде их структурных изменений (мутаций) вследствие  воздействия на человека различных экзогенных и эндогенных факторов. При этом для злокачественной трансформации требуется независимые случайные мутации как минимум в 4-5 генах;
3. Необходимый компонент процесса канцерогенеза – пролиферация – разрастание ткани путем размножения клеток делением. Злокачественная опухоль имеет моноклональное развитие;
4. Канцерогенез – стадийный, ступенчатый процесс, в основе которого лежит концепция инициации, промоции и прогрессии.

1.    World Cancer Report 2014 / B.W. Stewart, C.P. Wild . – Lyon: International Agency for Research on Cancer,  2014. – 953 p.
2.    Черезов, А.Е. Общая теория рака: тканевый подход / А.Е. Черезов. – М. Изд-во МГУ, 1997.– 252 с.
3.    Георгиев, Г.П. Молекулярно-генетические механизмы прогрессии опухолей / Г.П. Георгиев // Соросовский образовательный журнал. – 2000. – № 11. – С. 17-22.
4.    Имянитов, Е.Н., Калиновский, В.П., Князев, П.Г. Молеку¬лярная генетика опухолей человека / Е.Н. Имянитов, В.П. Калиновский, П.Г. Князев // Вопросы онколо-гии. – 1997. – Т 43. – № 2. – С. 95-101.
5.       Семинский, И.Ж. Генетические основы опухолевого роста (лекция 11) / И.Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал. – 2003. – Т.38. – № 3. – С. 93-95.
6.    Jackson, S.P., Bartek, J. The DNA-damage response in human biology and disease /  S.P.  Jackson, J. Bartek, // Nature. – 2009. – Vol. 461. – P. 1071–1078.
7.    Защитные механизмы организма от рака: общие выводы // Биология и медицина [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://medbiol.ru/medbiol/canc_2010/000c0e40.htm. – Дата доступа: 14.11.2016.
8.     Горбунова, В.Н., Имянитов, Е.Н. Генетика и канцерогенез: методическое пособие для студентов медицинских вузов / В.Н. Горбунова, Е.Н. Имянитов. – СПб.: Издание СПбГПМА, 2007. – 24 с.
9.    Угляница, К.Н. Общая онкология: учеб. пособие / К.Н. Угляница, Н.Г. Луд, Н.К. Угляница. – Гродно: ГрГМУ, 2007. – 818 с.
10.    Имянитов, Е.Н., Хансон, К.П. Молекулярная онколо¬гия: клинические аспекты / Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон. – СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2007. – 214 с.
11.    Pereira-Smith, O.M., Smith, J.R. Genetic analysis of indefinite division in human cells: identification of four complementation groups / О.М. Pereira-Smith, J.R. Smith // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 1988. – Vol. 85. – P. 6042-6046.
12.    Глушков, А.Н. Общебиологические закономерности и механизмы канцерогенеза / А.Н. Глушков // Медицина в Кузбассе. – 2004. – № 1. – С. 3-9.
13.    Кривчик, А.А. Патогенез опухолей (принципы их профилактики и лечения): учеб.-метод. пособие / А.А. Кривчик, Ф.И. Висмонт; под ред. А.А. Кривчик. – Минск: БГМУ, 2002. – 22 с.
14.     Генетика рака: гены, участвующие в трансформации клеток // Всеукраинский онкологический портал [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://oncoportal.net/stati/genetika-raka-geni-uchastvuyuschie-v-transformatsii-kletok.html. – Дата доступа: 14.11.2016.
15.    Croce, C.M. Oncogenes and cancer / С.М. Сroce // The New England Journal of Medicine. – 2008. –Vol. 358. – P. 502-511.
16.     Майборода, А.А. Гены и белки онкогенеза / А.А. Майборода // Сибирский медицинский журнал. – 2013. – № 2. – С. 132-138..
17.    Молекулярная биология: в 3 т. / Албертс Б. [и др.]. – 2-е изд., перераб. и доп.  – М.: Мир, 1993-1994. – Т. 3. – 1994. – 504 с.
18.    Гинтер, Е.К. Медицинская генетика: учебник / Е.К. Гинтер. – М.: Медицина, 2003. – 448 с. – (Учеб. лит. для студентов мед. вузов).
19.    Nowell, P.C., Hunderford, D.A. Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes / P.C. Novell, D.A. Hunderford // Journal of the National Cancer Institute. – 1960. – Vol. 25. – P. 85-109.
20.    Knudson, A.G. Antioncogenes and human cancer / A.G. Knudson // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 1993. – Vol. 90. – P. 10914-¬10921.
21.    Канцерогенез / Под ред. Д.Г. Заридзе. – М.: Медицина, 2004. – 576 с.
22.     Куликов В.А., Беляева Л.Е. Сигнальные каскады, онкогены, гены-онкосупрессоры и метаболизм раковой клетки / В.А. Куликов, Л.Е. Беляева //  Вестник ВГМУ. – 2014. – Т. 13. – № 15. – С. 6-15.
23.    Медицинская генетика: учебник / В.Н. Запорожан, Ю.И. Бажора, А.В. Шевеленкова, М.М. Чеснокова. – Одесса: ОНМедУ, 2012. – 278 с. – (Библиотека студента-медика).
24.    Павличенко, В.И., Абрамов, А.В. Основы молекулярной биологии и генетики: учебное пособие для студентов медицинских вузов / В.И. Павличенко, А.В. Абрамов. – Запорожье: ЗГМУ, 2007. – 293 с.
25.    Жимулев, И.Ф. Общая и молекулярная генетика: курс лекций для студентов 3 курса / И.Ф. Жимулев. – Новосибирск: Сиб. унив. изд-во, 1998. – 430 с.
26.    Garkavtsev, I. Suppression of the novel growth inhibitor p33ING1 promotes neoplastic transformation / I. Garkavtsev [et al.] // Nature Genetics. – 1996. – Vol. 14. – P. 415-420.
27.    Hartlerode, A.J., Scully, R. Mechanisms of double-strand break repair in somatic mammalian cells / A.J. Hartlerode,  R. Scully // Biochemical Journal. – 2009. – Vol. 423. – P. 157–168.
28.    Коничев, А.С., Севастьянова, Г.А. Молекулярная биология / А.С. Коничев, Г.А. Севастьянова. – 2-е изд. – М.: Академия, 2005. – 400 с.
29.    Pardo, B., Gomez-Gonzalez, B., Aguilera, A. DNA repair in mammalian cells: DNA double-strand break repair: how to fix a broken relationship / В. Pardo, В. Gomez-Gonzalez, А. Aguilera // Cellular and Molecular Life Sciences. – 2009. – Vol. 66. – P. 1039-1056.
30.    Kelner, A. Effect of Visible Light on the Recovery of Streptomyces Griseus Conidia from Ultra-violet Irradiation Injury / A. Kelner // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. – 1949. – Vol. 35. – P. 73–79.
31.    Rupert, C.S. Photoreactivation of Transforming DNA by an Enzyme from Bakers' Yeast / C.S. Rupert // Journal of General Physiology. – 1960. – Vol. 43(3). – P. 573–595.
32.    Ravanat, J.L., Douki, T., Cadet, J. Direct and indirect effects of UV radiation on DNA and its components / J.L. Ravanat,  T. Douki,  J. Cadet // Journal of Photochemistry and Photobiology. – 2001. – Vol. 63. – P. 88-102.
33.    Setlow, R.B., Carrier, W.L. Pyrimidine dimers in ultraviolet-irradiated DNA's / R.B. Setlow, W.L.  Carrier // Journal of Molecular Biology. – 1966. – Vol.17. – Р. 237-254.
34.    Friedberg, E.C. DNA Damage and Repair / E.C. Friedberg // Nature. 2003. – Vol. 42(1). – P. 436-439.
35.    Генетика: учебник для вузов / Под ред. В.И. Иванова. – М: ИКЦ «Академкнига», 2006. – 638 с.
36.    Lindah, T. My Journey to DNA Repair / T. Lindah // Genomics, Proteomics & Bioinformatics. – 2013. – Vol. 11. – P. 2-7.
37.    Radman, M. Phenomenology of a inducible mutagenic DNA repair pathway in Escherichia coli: SOS-repair hypothesis / M. Radman // Molecular and environmental aspects of mutagenesis. – Springfield IL: Charles C. Thomsa publisher, 1974. – P. 128–142.
38.    Cleaver, J.E. Defective repair replication of DNA in xeroderma pigmentosum / J.E. Cleaver // Nature. – 1968. – Vol. 218. – Р. 652-656.
39.    Lengauer, C., Kinzler, K.W., Vogelstein, B. Genetic instabilities in human cancers / C. Lengauer, K.W. Kinzler, B.Vogelstein // Nature. – 1998. – Vol. 396. – Р. 643-649.